IMPORTANCIA DEL ECOSISTEMA INTESTINAL EN LA GENERACIÓN DEL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE (SII)
Los libros de las primeras décadas del siglo XX denominaban colon espástico a lo que hoy se conoce como colon irritable. Si la primitiva denominación hacia referencia a una situación constante en estos pacientes la segunda, y actual, menciona una situación necesaria en la función del colon que cambia de normal (es preciso un estímulo, una irritación momentánea, recto-cólica para iniciar el acto de la defecación) a acentuada y persistente cuando la persona asintomática pasa a ser paciente por percibir los trastornos ocasionados por ese cambio.
Lo impropio de la denominación va acentuándose con los conocimientos que se van incorporando atribuyendo alteraciones concomitantes en todo el tubo digestivo; haciendo otear la posibilidad de ser el colon la víscera más llamativa en este sufrimiento pero no la única alterada de todo el tubo digestivo.
Por ello, podría encajar mejor la denominación de Síndrome del Intestino Irritable que se ha empezado a utilizar ampliamente; y quizá fuera mas apropiado el de Enteropatía Funcional que uniría el conocido trastorno funcional de todo el tubo digestivo presente en estos pacientes a la genérica terminación de “patía” que encierra el grado actual de desconocimiento.
Por ahora nos acoplamos a lo que se lleva y tengan en cuenta que, en esta referencia, Colon irritable (CI) quiere significar lo mismo que Síndrome de Intestino Irritable (SII)
En la última décadas el Síndrome del Intestino Irritable ha ido renaciendo como entidad patológica de múltiples implicaciones causales que, unido a su gran incidencia sobre la calidad de vida, ha despertado el interés de los digestólogos y de la industria farmacéutica que adivina una caudalosa fuente de ganancias económicas.
Desde la primera evidencia de la posible implicación de un cierto grado de inflamación de la pared intestinal en los pacientes con SII realizada por Hiatt en 1962 hasta la actualidad no sólo ha ido aumentando la consideración de la entidad como algo más amplio que “de psiquiatría” sino que la maravillosa imbricación de las coordinaciones neuroendocrinas en su génesis atraen, cada día más, trabajos de investigación.
Las alteraciones en el ecosistema de todo el trayecto gastrointestinal, desde el esófago a la ampolla rectal, juegan un papel muy importante, si no el único, en la generación de todos estos trastornos de motilidad. La flora intestinal con sus implicaciones en la inflamación tolerada y en la regulación de los neuropeptidos que controlan la motilidad del tubo digestivo creemos algunos que está en su origen.
Bacterias y virus
Existen en el colon más de 400 clases de gérmenes diferentes con funciones metabólicas propias distintas en cada una de ellas; es evidente, que para sobrevivir tienen que interactuar unas con otras, con el medio en que asientan y a través de este con su anfitrión, el huésped, o ser humano en esta ocasión.
Este intercambio de información y de dominios puede ser activado o alterado por la invasión de otros patógenos externos, por superpoblación de las propias bacterias intestinales o bien por las toxinas elaboradas por esos gérmenes comunes que pueblan el intestino.
Los experimentos realizados en animales conducentes a estudiar los cambios producidos en el intestino libre de gérmenes indican que la exposición del intestino del neonato a los microorganismos ambientales tiene unos profundos efectos sobre la apariencia del intestino. En los animales criados bajo condiciones libres de gérmenes las vellosidades intestinales son muy altas y finas; la lámina propia que las forma está prácticamente desprovista de células inmunologicamente competentes. Una vez expuesto al medio ambiental el número de linfocitos y células plasmáticas aumenta rápidamente (Crabbé, 1970). Las vellosidades se ensanchan y se reducen en altura. El epitelio y la lámina propia se pueblan de linfocitos y células plasmáticas y los macrófagos pueden detectarse con facilidad. Se crea un estado similar a lo que es una leve inflamación crónica, que se admite es “normal”; originada por la colonización de una microflora que se adapta y adopta como “normal”. Esta adaptación, similar pero distinta en cada persona, podría tener una base genética. Recientes aportaciones (J. Chan y col. 2000) han especulado sobre el papel de los factores genéticos en la persistencia de la leve, pero distinta, inflamación detectada en los pacientes con SII.
Los animales cuyo intestino se conserva libre de gérmenes parecen mantener una limitada tendencia a la respuesta inmune sistémica que puede ser corregida por la reconstrucción de la flora en el periodo neonatal pero no si se realiza en periodos posteriores (E. Isolauri 2002) lo que indica que los esquemas de colonización inicial del intestino pueden determinar el proceso inmunológico subsiguiente y presente en el resto de su vida.
La microflora intestinal normal es beneficiosa para cualquier animal, siendo uno de los mecanismos más importantes en la defensa frente a las bacterias exógenas que de manera continua pretenden establecerse en el intestino. Las defensas de esta población frente a los nuevos intentos de colonización se van a basar en la competencia por sustancias nutritivas, la producción de sustancias metabólicas, la elaboración de sustancias antibacterianas y la creación de receptores celulares impidiendo que sean ocupados por los patógenos. El estudio de esa flora normal separada de las continuas invasiones resulta complicado y difícil; en un trabajo publicado por A. Balsari y col. (1978) se encuentra una microflora intestinal en los pacientes con síndrome de colon irritable cualitativamente muy similar a la de los controles pero cuantitativamente diferente, con marcados descensos en las concentraciones de coliformes, lactobacilos y, en menor proporción, de bifidofacterias, junto con la aparición, en un significativo número de pacientes afectos de SII, de especies bacterianas no encontradas en el grupo de control (Pseudomonas y Enterobacterias)
Una de las causas más importantes de alteración de ese equilibrio bacteriano la constituyen la profusa utilización de antibióticos. La alteración ecológica que provocan en la flora intestinal rompe un equilibrio que ha costado establecer, desde el punto de vista evolutivo, millones de años y, al igual que ocurre en otros ecosistemas, esa suplantación de dominios puede cronificarse e incluso transmitirse genéticamente.
Los estudios con microscopia electrónica muestran que los gérmenes intestinales están presentes en la capa de moco que recubre el borde de sus microvellosidades, especialmente en las criptas del intestino delgado terminal.
La ausencia de colonización un poco más profundamente, en la membrana basal de las microvellosidades, sugiere que factores del huésped pueden evitar el alcance de las bacterias a la membrana. Se ha demostrado que la secreción de mucina (moco) puede ser estimulada por patógenos entéricos y por las enterotoxinas bacterianas actuando como una barrera física. (J.F. Forstner y col. 1978) La interacción de las bacterias con el muco intestinal es un importante mecanismo de protección de la superficie mucosa intestinal(P.Sheerman 1987))
Las bacterias que han poblado el colon y el intestino delgado, gram positivas y gram negativas, segregan en su membrana exterior moléculas altamente activas biológicamente que imparten algunas características fisicoquímicas. Esa membrana de las bacterias suele ser a la vez hidrofobica e hidrofílica y por lo tanto puede solubilizar lípidos y agua y formar micelas. En las bacterias gram negativas del intestino los lipopolisacáridos, también conocidos como endotoxinas, son los mejor estudiados, incluidas las lipoproteínas y el antígeno común enterobacteriano. En las bacterias gran positivas los ácidos lipoicos están presentes en la membrana citoplásmica pero pueden también detectarse como componentes de le superficie y el entorno exterior. En la actualidad se sabe que determinantes específicos de la superficie bacteriana pueden ser mediadores de la adherencia intercelular (E.Beachey y col 1980) pero, hasta el momento, no disponemos de muchos más datos sobre el papel de estos factores de colonización en las bacterias patógenas.
La impresión global sobre la flora habitual es, como se ha dicho, de ser bastante constante en cada individuo; a pesar de la introducción continua en su habitat de nuevas especies y cepas. (G.L.Simon y cols. 1984) Se considera que la adaptación entre bacterias autoctonas y huésped está tan desarrollada que es el motivo de no provocr respuesta inmunitaria ni de otro tipo; de ahí que se considere normal. La información disponible de estudios realizados en humanos sugiere que es posible distinguir entre los colonizadores normales del conducto intestinal y los gérmenes que realizan una estancia pasajera.
En estudios realizados en ratones (J. Pen y cols.1983) se ha visto que la flora bacteriana intestinal influye en la modulación de la secreción de las células endocrinas (A. Uribe y col. 1994), en la cantidad de colecistoquinina (CCK-8) y secretina 21-27 presentes en el intestino delgado, así como sobre la actividad mioeléctrica, en el transito intestinal. Lactobacilos acidófilus y bifidobactrium reducen el MMC (complejo migratorio bioeléctrico) Micrococcus luteus y Escherichia coli lo inhiben y esto se ha relacionado con las concentraciones de los neuropeptidos citados en sangre. Las bacterias intestinales favorecen o suprimen de ésta forma la iniciación de la motilidad intestinal, del MMC, dependiendo de las especies implicadas.(E. Usebye y cols. 1994) Las bacterias con metabolismo fermentativo (anaerobios) pueden ser un importante regulador de la iniciación de la actividad del intestino delgado.
El paso de hábitat desde el intestino delgado al colon en las personas sin alteraciones funcionales va acompañado de un brusco y espectacular cambio en el número y diversidad de las especies bacterianas. Casi un tercio del peso de las heces corresponde a bacterias. Los anaerobios superan a los aerobios en una relación de 10.000/1.000 predominando entre los primeros: bacteroides; bifidobacterias, estreptococos, clostridios y eubacterias; y entre los segundos; Enterobacterias (entre las que predomina el E. coli), estreptocos, estafilococos, lactobacilos y hongos.
Las bacterias de comportamiento facultativo ayudan a mantener el ambiente reducido (oxidorreducción) del colon al utilizar el oxígeno disponible que se difunde a través de las mucosas. Cuando los anaerobios estrictos de las superficies mucosas se exponen al oxígeno se encuentran, invariablemente, asociados a una flora aerobia o aerobia facultativa que ayuda a mantener un ambiente reducido al utilizar el oxígeno disponible (BS. Drasar y cols.1974)
Los productos metabólicos de una especie afectan a otras llegando, en su equilibrio, a tener un efecto autorregulador. Ácidos grasos de cadena corta producidos en la fermentación anaeróbica de las fibras de la dieta (acético, propiónico y butírico, entre otros) inhiben el crecimiento de múltiples bacterias en relación con el pH del medio. De ellos, el ácido butírico se ha propuesto como agente protector frente a la carcinogénesis (O.C. Velazquez y cols 1996); o como terapia para reducir el riesgo de cáncer de colon en la colitis ulcerosa (G. D´argenio y cols 1996); habiendo sido comprobado que enemas de butirato mejoran el cuadro histológico y aumentan la actividad en los tejidos de la transglutaminasa.
La respuesta inflamatoria a una infección va frecuentemente acompañada de la alteración en el balance y distribución de la flora intestinal. Un importante proceso inflamatorio puede reorganizar el hábitat de la flora intestinal conduciendo a la perpetuación de la nueva situación inflamatoria y consecuentemente a la disfunción continuada de la barrera intestinal(E. Isolauri y cols. 2002) cronificando el proceso, manteniendo durante meses o años la sintomatología que produce.
El tiempo de transito intestinal se relaciona con el pH fecal y altera los productos de la fermentación bacteriana, el consumo de H2 y la cantidad de metano excretado. (L. El Ourfir y cols 1996)
La producción de gas en el colon, particularmente de hidrógeno, es mayor en los pacientes con colon irritable que en los controles ( TS. King y cols 1998) por lo que se sospecha que la fermentación puede tener un importante papel en la patogénesis del síndrome de intestino irritable.
Evidencias indirectas indican que la fermentación bacteriana está aumentada en los pacientes con SII (TS. King y cols 1998) y que una significante proporción de ellos tiene sobrecrecimiento bacteriano. Un estudio (A. Swidinski y cols 1999) ha demostrado que lactobacilos, bifidobacterias y coliformes se encuentran disminuidos en los pacientes de SII y que esta disminución es a costa del crecimiento de anaerobios: Escherichia coli y bacteroides.
Valorando la repercusión de estos procesos se ha demostrado que una elevada proporción de sujetos con SII tienen un test de lactulosa anormal lo que sugiere un sobrecrecimiento bacteriano a nivel de intestino delgado y que la erradicación de esa situación mediante la administración de antibióticos reduce la sintomatología de esos pacientes (M.pimentel y cols.2000) La producción de metano y de hidrogeno se puede identificar durante el test de lactulosa. Aunque la excreción de metano se ha visto en el 30-50% de los sujetos sanos y no esta presente en todos los individuos, algunos datos sugieren su asociación con el estreñimiento que padecen un grupo de los pacientes afectos de SII. El test del aliento para metano fue positivo en el 100% de los pacientes con SII y estreñimiento (M. Pimentel y cols.2003)
La fase III ínter-digestiva de la motilidad intestinal, descrita por Szurzewski en 1969, se ha asociado al periodo de limpieza del intestino delgado de los residuos procedentes de una ingesta y se ha demostrado(G. Vantrappen y cols. 1997) que el sobrecrecimiento bacteriano, en ausencia de causas anatómicas, altera esa motilidad ínter-digestiva llegando a faltar la fase III. Algunos datos están sugiriendo la interacción entre la presencia de bacterias en el intestino delgado y la periodicidad del CMM (complejo mayor migratorio) acelerándose con la presencia de bacterias colónicas. No obstante, en otro trabajo (M. Pimentel y cols 2002) se encuentra una reducción de las frecuencias de fase III cuando existe sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
Linfocitos en el intestino
Las células linfoides se encuentran distribuidas en los tres compartimentos de la pared del intestino con diferentes funciones, fenotipos y destinos.
Gran cantidad de linfocitos existe en la lámina propia de la mucosa, los cuales son una mezcla de células afectoras y efectoras (inducen o responden a un estímulo nervioso). Una elevada proporción son células B de las que muchas son células plasmáticas diferenciadas que producen inmunoglobulinas: IgA, IgM y IgG.
La extensa producción de IgA dentro de la mucosa intestinal es un fenómeno conocido y admitido como el principal mecanismo para interceptar antígenos (cualquier sustancia que tiene capacidad de provocar una respuesta inmunitaria y reaccionar con los productos de esa respuesta) en la luz intestinal.
El principal compartimento afector inmunológico es el tejido linfoide asociado al tubo digestivo (GALT): localizado en lugares como las placas de Peyer, las amígdalas o el apéndice. Las placas de Peyer, por ej, actúan como detectores y procesadores de antígenos. Su epitelio esta especializado en el muestreo del contenido de la luz intestinal y debajo de esta capa epitelial se encuentran los macrófagos y las células dendríticas que permiten la presentación del antígeno a los linfocitos. Estas estructuras GALT son el mayor sitio de programación y activación de la producción de IgA y de células T efectoras. La respuesta inmune que se inicia en estos compartimentos genera los precursores de las células efectoras que pueblan los otros dos compartimientos linfoides de la mucosa intestinal.
Esto ilustra dos importantes características del sistema inmune de la mucosa intestinal. Primero: la población de los linfocitos efectores en la lámina propia y en la capa intraepitelial está topográfica y temporalmente restringida.
Segundo, la mayoría de estas células efectoras son el producto de células afectoras linfoides encontradas con el antígeno en los compartimientos GALT.
Mecanismo que une estos compartimientos unos con otros y con el sistema inmune general a través de la migración de células linfoides afectoras y efectoras por la circulación general.
Macrófagos y citoquinas
Las citoquinas son péptidos (unión de aminoácidos) reguladores que se encuentran relacionados con la comunicación intercelular y con la iniciación, amplificación, perpetuación y resolución del proceso inflamatorio. La mayoría de la citoquinas son polipéptidos de doble cadena. Cada una de ellas tiene diferentes acciones pero se les ha clasificado en dos grandes grupos: proinflamatorias y antiinflamatorias. En el primer grupo se incluyen las interleukinas 1, 6, 8 y el TNFα (interferon alfa); en el segundo grupo las interleucinas: 4, 10 y el factor transformante de crecimiento (TGF-β)
Todas las interleuquinas son citoquinas pero algunas citoquinas no son interleuquinas porque no son producto de los leucocitos. Para que una molécula sea designada interleuquina debe ser un producto de los leucocitos y debe regular el crecimiento celular y/o la actividad de los leucocitos o facilitar la comunicación entre diferentes leucocitos. Las citoquinas pueden sinergizar o antagonizar otras citoquinas. Esta interacción conduce a una cascada de funciones.
Los macrófagos se han considerado como la mayor fuente de citoquinas pero recientes estudios también han identificado a las células del epitelio intestinal como capaces de producir citoquinas. Las células T-helper (Th) se consideran una importante fuente de citoquinas. Las células Th1 producen IL-2, Interferón γ (IFN-γ) y el Tumor Necrosis Factor (TNF-β). Las células Th2 aumentan la síntesis de anticuerpos por las células B y producen interleuquinas 4, 5, 6 y 10
Los virus evaden las defensas del huésped utilizando las citoquinas. La IL10 del virus de Epstein-Barr es un 70% homóloga a la IL10 humana y se cree es, probablemente, IL10 humana adquirida por el virus para evadir las defensas del huésped (M. Peters y col. 1996)
Las células del epitelio intestinal son las primeras que interactúan con los microorganismos de la luz intestinal y son las que inician la respuesta de la mucosa segregando las citoquinas proinflamatorias. Esa activación de los macrófagos, linfocitos y células Th va seguida de un aumento de la permeabilidad. La persistencia de la acción antigénica provoca una continua acumulación de leucocitos a través de la acción de las citoquinas dando por resultado una inflamación crónica; como ocurre en la, actualmente en el estrellato, infección por H. Pylori
En ratones se ha demostrado (P. Nicarse y cols. 1999) que la flora intestinal modula, también, la producción de macrófagos y citoquinas a distancia, en la médula ósea y en el bazo, de forma distinta: inhibe la secreción de IL-1, IL-12 y TNF α por los macrófagos derivados de la médula ósea, mientras que tiene un efecto estimulador sobre la secreción de IL12 por los macrófagos esplénicos.
La producción crónica de citoquinas inflamatorias puede ser secundaria a la estimulación de los macrófagos subepiteliales por antígenos inespecíficos que escapan de la luz intestinal a través del epitelio como resultado de un aumento de la permeabilidad. Este mecanismo se ha sugerido puede ser, también, el resultado de una reducida regulación en la secreción de citoquinas (S. Schreiber y cols 1995)
Inflamación
La primera evidencia de una posible implicación de un cierto grado de inflamación “extra” de la pared intestinal en los pacientes con SII fue realizada por Hiatt en 1962, como se ha mencionado, detectando un aumento en el número de mastocitos en la capa muscularis externa de piezas quirúrgicas de pacientes con colon irritable. Este bajo grado de inflamación parece ser más predominante en el colon derecho que en el izquierdo o en el colon sigmoide y, si la inflamación juega un papel importante en la sensibilización intestinal, la desigual distribución de las células inflamatorias puede explicar las diferencias regionales en la disfunción motora intestinal (G.Barbara y cols 2000) Evaluaciones cuantitativas han identificado mayor número de mastocitos en el ileon(A.P. Weston y cols 1993) y colon(M.O´Sullivan y cols 2000) de estos pacientes. También se ha visto que estos pacientes tienen aumentado el número de células T en la mucosa colonica (G.Barbara y cols 2000) y que estos inmunocitos están en proximidad anatómica con los axones del sistema nervioso entérico.
Recientemente ha tomado especial atención la consideración de las células dendríticas situadas en la pared intestinal como fundamentales en la elaboración de la repuesta inmune. En la lámina propia de la capa mucosa del colon humano las células dendríticas(CD) son ampliamente del tipo mieloide CD11 c+ y con escasas células del tipo plasmocitoide CD11 c-. La acumulación de evidencias sobre las distintas propiedades funcionales de las células dendríticas sugiere que estas pueden ser determinadas por el microentorno. La interacción entre las CD y los organismos comensales puede ser responsable del mantenimiento de la homeostasis inmune intestinal (A.J.Stagg y cols 2003)(H. Törnblom y cols 2002). Como ya se ha mencionado, hay estudios (M.N.Kweon y cols 1995) que sugieren la existencia de un intercambio de información inmunológica entre el bazo (linfocitos T CD4+) y el intestino grueso.
La comprobación (B.Veress y col 1995) de la existencia de inflamación microscópica cuando el colon aparece endoscópicamente como normal en pacientes con colitis linfocítica o con colitis colágena, llevó a la identificación de la misma situación en los pacientes con SII(V. Chadwick y col 2002); concluyendo que incluso los pacientes con ausencia de inflamación en la histología convencional presentan un aumento de la población linfocitaria, lo que supone la activación inmune como un hecho importante en los pacientes con SII.
Evidencias recientes sugieren que mediadores no inflamatorios tienen, también, la posibilidad de disparar el dolor visceral o de reducir el umbral de la respuesta neuronal a estímulos mecánicos. El estrés, p. Ej. afecta a la sensibilidad de la mucosa intestinal sin iniciar una respuesta inmune en el intestino.
Lesiones locales
Es conocido que las fibras aferentes que han sido dañadas se vuelven más sensitivas a los estímulos mecánicos, químicos y termales. La remodelación nerviosa que ocurre durante la inflamación puede provocar una hipersensibilidad crónica en la submucosa y otras estructuras intestinales (K.A.Sharkey y cols 1990) posiblemente debido al estímulo en el desarrollo y función de las terminaciones nerviosas provocado por la liberación del factor de crecimiento nervioso(NGF) durante la inflamación. Estos cambios son complejos, tiempo dependientes y relacionados con la naturaleza de la inflamación.
La lesión local del tejido intestinal provoca la liberación de mediadores químicos (potasio, hidrogeniones, ATP, etc) y mediadores inflamatorios ( p. ej. PGE2) Estas substancias activan las terminaciones nerviosas y disparan la liberación de mediadores sensitivos como la histamina, serotonina, 5-HT y prostanoides de los nervios aferentes los cuales sensibilizan sus terminaciones nerviosas y aumentan la respuesta a los estímulos dolorosos. (L. Bueno y col 2002) Estamos en la “fase inflamatoria”. Al mismo tiempo otros neuropeptidos sensitivos liberados por el reflejo axoniano activan los neutrófilos, fibroblastos y mastocitos dando lugar a la llamada “fase neurogénica” de la inflamación.
El péptido endotelina 1 producido en las células intestinales, y no las interleuquinas ni el TNFα ;, es quien modula la contracción y migración de los miofibtroblastos subepitelies del intestino durante el daño intestinal.(I.E. Kernochan y col 2002)
El daño periférico de las neuronas sensoriales aferentes y su permanente activación por la liberación de mediadores dolorosos es sabido que aumenta la excitabilidad del cuerno dorsal. El papel del daño periférico en mantener un estado de hiperescitabilidad es importante porque facilita la amplificación de los impulsos nociceptivos ( es el llamado fenómeno “wind up”) que puede persistir durante horas o días después de la desaparición del estímulo (daño).
Diverticulosis cólica
La producción de divertículos en el colon se cree es la consecuencia de un aumento, a lo largo del tiempo, de la presión intraluminal. Aumento de presión que es característica en los pacientes con SII y predominante casi siempre en el colon sigmoide. Su aparición entre los 45 y 60 años junto a su distribución familiar son dos caracteres que apoyan concebir su origen en la instauración anterior de un SII con sus posibles implicaciones genéticas y ambientales.
Algunos trabajos aparecidos en los últimos años aportan una mejoría de estos pacientes tratados mediante antibióticos. Es posible que dicha mejoría sea por la contribución del antibiótico al equilibrio cualitativo y cuantitativo en la flora intestinal y a la eliminación de su desplazamiento a zonas deshabitadas o poco habitadas por ellos, mejor que a la pregonada, y dudosa, actuación sobre la retención fecal en los divertículos.
